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类型 基础研究 预答辩日期 2018-02-05
开始(开题)日期 2016-05-25 论文结束日期 2017-12-26
地点 李文正楼北225 论文选题来源 973、863项目     论文字数 5.2 (万字)
题目 激酶PAK1通过内源性大麻素通路调控抑制性神经传递
主题词 PAK1,内源性大麻素,环氧合酶-2,自闭症,社交记忆
摘要 PAK1是一种丝氨酸/苏氨酸激酶,在神经系统中的功能主要通过调控细胞骨架蛋白和基因表达实现,现已知抑制PAK1活性可以挽救不同自闭症小鼠模型中的认知和记忆功能异常,虽具体机制并不清楚,但这些疾病模型小鼠均表现出兴奋性/抑制性神经传递失衡以及内源性大麻素系统异常的表型。本课题利用转基因小鼠、蛋白活性抑制剂以及抑制短肽等工具,主要探讨了PAK1调控抑制性神经传递的分子机制。结果表明,PAK1功能失活后:1、小鼠海马抑制性突触传递特异性减弱,导致兴奋性/抑制性神经传递失衡;2、内源性大麻素降解酶COX-2的抑制性突触分布减少,内源性大麻素AEA含量升高,抑制性突触递质释放被抑制;3、自闭症模型小鼠(fmr1基因敲除小鼠)的社交记忆缺陷被挽救,且挽救效应依赖于内源性大麻素受体CB1R。综上,我们鉴定出了一条抑制性神经传递调控的新通路:PAK1-COX-2-AEA-CB1R,并且干预这条通路可直接挽救自闭症类似表型。由于PAK1和内源性大麻素系统也分布于哺乳动物大脑之外的其他器官,这条通路有可能对于PAK1和内源性大麻素涉及的其他生理以及病理过程如炎症反应、癌症等也有调控作用。
英文题目 PAK1 regulates inhibitory synaptic transmission through endocannabinoid signaling
英文主题词 PAK1,endocannabinoid(eCB),COX-2,Autism,SSocial memory
英文摘要 PAK1 is a serine/threoine kinase, plays an important role on manipulating neural function through regulating cytoskeleton and gene expression. It is reported that inhibition of PAK1 can improve social and cognitive function in multiple mouse models of autism, but the underlying mechanisms remain unclear. These animal models showed common phenotypes like unbalance of neural excitation and inhibition, abnormal endocannabinoid signaling. Here, transgenic mice, protein inhibitors and protein inhibitory peptides are used to study the mechanism of PAK1’s function on regulating synaptic transmission. Our data show that disruption of PAK1 can cause: 1, depressed inhibitory synaptic transmission and increasesed excitatory/inhibitory (E/I) ratio; 2, decreased inhibitory synaptic COX-2 distribution, and upregulated tonic endocannabinoid (eCB), which is anandamide (AEA); 3, rescued social memory deficits in fmr1 knock out mice, which is dependent on CB1R. A new signaling pathway PAK1-COX-2-AEA-CB1R is identified here, which contribute to maintaining normal inhibitory synaptic transmission and E/I balance . It can rescue autistic behavior through manipulating this signaling pathway. PAK1 and eCB are both involved in many other organ systems in addition to brain of mamalian, this finding may also provide a new mechanism for these system’s functions and dysfunctions, including inflammations and cancer.
学术讨论
主办单位时间地点报告人报告主题
东大生科院 2013.05 李文正楼213 时松海 Neocortex development: from neurogenesis to circuit assembly
东大生科院 2014.03 李文正楼213 蒲慕明 大脑的可塑性:从突触到认知
东大生科院 2014.12 李文正楼213 夏淑婷 PAK1 can specifically regulate inhibitory synaptic transmission
东大生科院 2015.03 李文正楼213 夏淑婷 Updates of aging related research
东大生科院 2015.09 李文正楼213 夏淑婷 Role of C-terminal tails of AMPAR on regulating synaptic plasticity
东大生科院 2016.03 李文正楼213 夏淑婷 PAK1 regulates inhibitory synaptic transmission through endocannabinoid signaling pathway
东大生科院 2015.04 李文正楼213 王玉田 critical role of long-term depression in drug addiction
东大生科院 2016.08 李文正楼213 王守岩 深部脑刺激精准神经调控
     
学术会议
会议名称时间地点本人报告本人报告题目
东南大学生科院研究生年中总结 2016.09 南京 Role of C-terminal tails of AMPAR on regulating synaptic plasticity
神经再生协同创新中心研究生论坛 2015.04 南通 PAK1 regulates inhibitory synaptic transmission through endocannabinoid signaling pathway
东南大学生科院研究生年度总结 2015.12 南京 PAK1 regulates inhibitory synaptic transmission through endocannabinoid signaling pathway
     
代表作
论文名称
p21-activated kinase 1 restricts tonic endocannabinoid signaling in the hippocampus
 
答辩委员会组成信息
姓名职称导师类别工作单位是否主席备注
朱东亚 正高 教授 博导 南京医科大学
景键 正高 教授 博导 南京大学
沈旭 正高 教授 博导 南京中医药大学
姚红红 正高 教授 博导 东南大学
赵春杰 正高 教授 博导 东南大学
陆巍 正高 教授 博导 东南大学
      
答辩秘书信息
姓名职称工作单位备注
吕卉卉 正高 副高级工程师 东南大学